关键词：遗传病；基因检测；变异分析

文献介绍

• 标题（英文）：Genetic Determinants of Sudden Unexpected Death in Pediatrics

• 标题（中文）：小儿意外猝死的遗传决定因素

• 发表期刊：Genetics in Medicine

• 作者单位：波士顿儿童医院等

• 发表年份：2022

• 文章地址：https://doi.org/10.1016/j.gim.2021.12.004

图 1 文献介绍

儿童突发性死亡(SUDP)作为一个重要的公共卫生问题，在美国占儿童死亡率超过 10%，其发生率超过癌症和心脏病导致的死亡。这些死亡事件通常发生在睡眠期间，临床上被诊断为婴儿猝死综合征(SIDS)、婴儿突发性死亡(SUID)或儿童突发性死亡(SUDC)。为深入探究 SUDP 的遗传学机制，本研究采用未确诊疾病的转化研究方法，对 352 例 SUDP 病例进行全外显子组测序分析，并结合详细的表型分析。

测序流程

在生物信息学分析流程阶段，研究团队使用 Sentieon 进行 reads 比对、重排序和重校准、变异检测。

图 2 Sentieon 的作用

Sentieon 是基于 GATK 最佳实践的优化实现，实现了 10-30 倍的性能提升。核心优势在于优化的多线程调度和分布式计算框架，显著提高了计算资源利用率。且能实现与 GATK 结果的一致性。Sentieon 整合了从比对到变异检测的完整流程，简化了数据处理流程。拥有良好的扩展性和兼容性。作为企业级解决方案，Sentieon 提供完善的技术支持和持续的版本迭代，是大规模基因组数据分析的可靠选择。

研究队列分析显示，352 例病例中包括 320 例 SIDS 和 32 例 SUDC，其中大多数死亡(51%)发生在 2-6 个月龄，男性占 57%。研究数据表明，42%为俯卧位死亡，40%为仰卧位死亡，提示睡眠体位可能是重要的环境因素。临床特征分析发现，14%的病例有热性惊厥史，12%家族史中有 SIDS 或 SUDC，41%的家族中有热性惊厥史，这些数据提示神经系统异常可能在 SUDP 发病机制中发挥重要作用。

图 3 SUDP 队列的人口统计学特征和表型

全面的基因变异分析显示，352 例患者中有 37 例(11%)携带致病或可能致病变异。这些变异在功能系统中的分布包括 13 例神经系统相关、18 例心脏相关和 6 例系统性/综合征相关基因变异。在 294 个 SUDP 候选基因分析中，共识别出 109 个罕见致病变异，涉及 98 例患者(28%)。

图 4 在 SUDP 队列中发现的变异基因及其相关表型总结

三联体分析在 73 例家系中发现了 50 个新发变异，其中 34 例携带单个新发变异，5 例携带 2 个新发变异，2 例携带 3 个新发变异。此外，还发现 13 个 X 连锁母源变异和 6 个纯合/复合杂合变异。

图 5 73 个三人组中的罕见致病从头变异和母源 X 连锁变异

对 73 例 SUDP 三人组的分析发现，在 16 个已知与神经系统(蓝色)、心脏(红色)和系统性/综合征性(橙色)疾病相关的基因中(左侧)，以及 46 个尚未确定疾病相关性的其他基因中(右侧)存在罕见致病从头变异和母源 X 连锁变异。SUDP 基因列表分析中发现的基因用星号标注。

负担分析结果显示，SUDP 病例的基因变异负担显著高于对照组(OR=2.94, 95% CI:2.20-3.92)。各功能系统的亚组分析进一步证实了这一发现：神经系统相关基因变异负担最高(OR=3.91, 95% CI:2.54-6.02)，其次是系统性/综合征相关(OR=2.54, 95% CI:1.29-4.99)和心脏相关基因变异(OR=2.16, 95% CI:1.47-3.16)。

图 6 负担分析揭示 SUDP 中罕见致病变异的超额

A. 通过将我们队列(n=352)中所有罕见致病变异与对照组(n=1433)比较，我们发现在整个 SUDP 基因列表中存在罕见致病变异的超额(比值比[OR]2.94；95%置信区间[CI]2.20-3.91)，在神经系统、心脏和系统性/综合征性疾病相关基因组中也存在类似情况。 B. 在全外显子组范围内，与对照组三人组(n=2317)相比，SUDP 队列三人组(n=73)中罕见致病从头变异存在超额(OR 3.13；95% CI 1.91-5.16；Pearson 卡方双尾 P 值=2.56×10−6)。

Sentieon 软件团队拥有丰富的软件开发及算法优化工程经验，致力于解决生物数据分析中的速度与准确度瓶颈，为来自于分子诊断、药物研发、临床医疗、人群队列、动植物等多个领域的合作伙伴提供高效精准的软件解决方案，共同推动基因技术的发展。截至 2023 年 3 月份，Sentieon 已经在全球范围内为 1300+用户提供服务，被世界一级影响因子刊物如 NEJM、Cell、Nature 等广泛引用，引用次数超过 700 篇。此外，Sentieon 连续数年摘得了 Precision FDA、Dream Challenges 等多个权威评比的桂冠，在业内获得广泛认可。

文献讨论

图 7 文献介绍

研究通过负担分析发现 11%的 SUDP 病例存在基因贡献，这些病例表现出更高的罕见致病变异和从头突变比例。结果显示多种机制参与 SUDP 的发生，包括神经系统、心脏和代谢相关通路，其中超过半数的致病变异与神经系统及系统性综合征相关。通过三联分析，研究不仅重新分类了已知变异，还发现了新的综合征基因（如 BRPF1 和 ANKRD11）与突发死亡的关联。然而，研究也表明大多数病例仍未找到明确的基因解释，新发现的基因与 SUDP 的关联需要更多病例验证。

总结

研究首次系统地证实了遗传因素在 SUDP 中的重要作用，不仅揭示了疾病的遗传异质性，还为临床实践提供了重要指导。研究结果支持对 SUDP 患者进行全面的遗传学评估，这不仅有助于了解死亡原因，还可以为存活家庭成员提供医疗监测和遗传咨询，为 SUDP 的预防和干预策略提供了新的思路和方向。